La Jonction Neuromusculaire

La Jonction Neuromusculaire ou Plaque Motrice.

Au niveau d’un muscle il existe une structure spécifique qui va permettre d’initier la contraction : C’est la jonction neuromusculaire. On trouvera des  détails quant à sa définition et son fonctionnement sur le site en français ici indiqué.

Ainsi on parle de plaque motrice (ou Jonction NeuroMusculaire = JNM) dont l’image est  largement illustrée dans la littérature et dans le présent document un schéma déduit des études en microscopie électronique de la fibre musculaire est présenté. (Dessin directement  inspiré du document français en ligne sur le sujet ).

On peut également consulter une  définition sur le site indiqué ci-devant pour la JNM ou en anglais NMJ (neuromuscular junction).

On va trouver associée à la fibre musculaire une structure dont on distingue bien trois zones :

1) la Zone pré-synaptique,

2) la Fente synaptique,

3) la Zone post-synaptique.

 

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C’est dans la Zone post-synaptique que l’on va différentier deux structures, les Crêtes et les Cryptes. Cependant comme il est représenté dans le diagramme suivant si une fibre nerveuse se connecte sur la fibre musculaire normale de manière à réaliser une jonction neuromusculaire JNM fonctionnelle, on ignore ce qu’il en est dans le cas d’une fibre musculaire pathologique et on ne connait pas tout le processus qui fait que cette dernière disparait dans le cas d’une fibre musculaire qui se nécrose.

 

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C’est pour cela qu’il était important de connaitre la distribution des Dystrophines et des Utrophines au sein de la jonction neuromusculaire.

Comme indiqué dans le chapitre « les Utrophines », au cours du développement il y aura tout d’abord uniquement l’Utrophine de présente dans la fibre musculaire puis progressivement elle laissera sa place à la Dystrophine.

Pour autant l’Utrophine va se retrouver avec une expression spécifique au niveau des   jonctions neuromusculaires. On trouvera également l’Utrophine dans  le système nerveux central  et plus particulièrement non plus la dystrophine mais un produit court spécifique du nerf périphérique le  Dp 116 dont le promoteur se situait entre les exons 55-56.(voir article).

Néanmoins la distribution précise de ces produits de la « Superfamille des Dystrophines » (voir chapitre correspondant) se trouve localisée dans des zones bien précises (Crêtes et Cryptes) de la jonction neuromusculaire comme indiqué dans le schéma ci-dessous.

 

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De plus la détection avec un anticorps monoclonal spécifique dirigé contre l’Utrophine il a été possible de découvrir un produit de 71 kDa baptisé Up71 (voir chapitre les Utrophines) dans le nerf périphérique de Torpedo marmorata .

Mais il reste dans la zone de la jonction neuromusculaire bien d’autres protéines qui demeurent importantes pour le bon fonctionnement de cette interface Nerf/ Muscle et à coté du complexe de partenaires associés soit à l'Utrophine (comme sur l'illustration ci-dessous), soit à la dystrophine et/ou à un transcrit court de la dystrophine, on trouvera des protéines dont l’identité est indiquée sur ce schéma récapitulatif de la distribution des composants de la JNM.

 

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Ainsi si tous les produits issus du gène DMD sont absents dans les NMJ d’une biopsie de DMD (patient déficient en dystrophine), il existe bien présence de l’Utrophine.

Cependant la fonctionnalité de telles  plaques motrices semble en partie défectueuse comme l’indique différents résultats de recherche fondamentale. En effet plusieurs travaux montrent que la présence de la  Dystrophine serait requise pour une bonne fonctionnalité des NMJ. Mais les  dystrophines courtes présentes à La NMJ semblent également capables d’influencer la structure de ces NMJs.

Ainsi les protéines associées à la Dystrophine jouent-elles un rôle important au niveau de la synapse, et on rapporte cela pour les partenaires suivants :

a) Les Dystroglycanes

b)  Les Syntrophines

c)  La nNOS

d) L’ Alpha-Dystrobrévine

On pourra trouver un complément d’information sur chacune de ces protéines auxquelles un chapitre spécifique a été consacré. Mais bien sur autour du complexe des protéines associées à la Dystrophine se trouvent d’autres protéines essentielles au bon fonctionnement de la NMJ.

Parmi celles-ci on note :

1) Que l’ Agrine, (voir chapitre Agrine), jouait un rôle important dans la  régénération de la synapse . Ceci impliqua de facto une  relation privilégiée avec l’Utrophine  au niveau de la jonction neuromusculaire (NMJ).

2) Que le Perlécane, (voir chapitre Perlécane), associé à l’Alpha-Dystroglycane joue un rôle essentiel dans la formation de la jonction neuromusculaire (NMJ). Sa présence favorise les îlots de récepteur à l’acétylcholine en synergie avec la présence de l’Alpha-Dystroglycane.

3) Que les Neurexines de la classe Alpha , (voir chapitre spécifique des Neurexines),  sont nécessaires à une bonne réponse fonctionnelle des jonctions neuromusculaires (NMJ). Plus généralement la  Neurexine est importante pour la mise en place des  synapses et des transmissions synaptiques .

Bien évidemment au niveau de la synapse neuromusculaire,  les premières étapes de la contraction musculaire impliquent d’abord une arrivée d'un potentiel d'action dans la terminaison axonale puis une libération massive d’ion calcium dans l’élément pré-synaptique.

De plus une étude réalisée chez l’animal modèle C. elegans démontre SAX-7 ( Sensory axon guidance protein 7 Chez Caenorhabditis elegans ) se trouve associé avec la Dystrophine d'une manière Gamma-Syntrophine-dépendante. Ces résultats révèlent la nécessité d’un recrutement de la protéine L1CAM ( Neural cell adhesion molecule L1 ) avec le complexe autour de la Dystrophine pour maintenir   l’intégrité  du système nerveux (voir schéma Figure 8) .

Cependant on sait que la  déficience en dystrophine s’accompagne d’une altération du fonctionnement du muscle  avec un rôle important pour le calcium.

  • En conclusion la fuite du calcium et  la maîtrise de son entrée dans la fibre musculaire est-il un enjeu à considérer dans les futures stratégies de thérapies de la Dystrophie musculaire de Duchenne.Pour autant dans l’optique d’une thérapie de la DMD il pouvait être envisagé qu’en bloquant les canaux calciques avec la streptomycine avant du début de la maladie chez un animal modèle (souris mdx traitée « in utero » le processus dystrophique serait stoppé. Si en effet un te traitement retarde l'apparition des symptômes Dystrophiques dans le muscle de souris mdx jeune, cela n'a pas empêché les événements de dégénérescence et de régénération musculaire de se produire plus tard durant l'évolution de la maladie. Le traitement à long terme a eu cependant un effet positif sur la pathologie musculaire des membres, la fibrose fut réduite, et une stabilité accrue du sarcolemme a été obtenue avec une régénération musculaire stimulée chez les souris plus âgées. Toutefois, le traitement à la streptomycine n'a pas montré d'effets positifs dans le diaphragme ou du muscle cardiaque, et même la pathologie cardiaque a été aggravée.

    En  fait bloquer via la streptomycine les canaux calciques comme le démontre le travail en référence , même avant l'apparition de la maladie n'empêche pas l’évolution de la dystrophie musculaire due à l’absence de Dystrophine, ce qui rend un telle approche thérapeutique inadaptée au traitement des DMD.

  • Un travail précis sur les jonctions neuromusculaires des muscles déficients en Dystrophine au cours de la régénération musculaire  apporte la confirmation que les récepteurs de   l'acétylcholine  et la distribution de l'Utrophine  sont fragmentés dans les muscles de souris ayant subit une régénération musculaire. De plus il apparait évident actuellement (Fin 2011) que c’est l’absence de Dystrophine plutôt que la dégénérescence du muscle qui cause des défauts au niveau des récepteurs à l’acétylcholine.

    Des  travaux de recherches toujours chez la Drosophile   indiquent que la Dystrophine et la voie de signalisation impliquant  la famille des protéines Rho-GTPase semble manifestement susceptibles d'induire une interaction du côté postsynaptique de la jonction neuromusculaire (JNM pour y maintenir l'homéostasie synaptique. Cette démonstration a été réalisée en utilisant un régulateur négatif des voies de signalisation de la Rho GTPase, dont le sigle est : RhoGAP crossveinless-c = RhoGAP( cv-c ), ce qui permet d’ interagir génétiquement avec la Dystrophine.

Avancées en 2013

**  La maintenance de la jonction neuromusculaire (NMJ) demande l’intégrité du couple de protéine Agrine/MuSK. Chez un iranien présentant un syndrome de Myasthénie Congénitale (Congenital myasthenic syndromes =CMS) on a observé une substitution au niveau du résidu Met (835) en Val au sein de sa protéine MuSK ce qui provoque une altération de sa relation avec l’Agrine et son rôle dans l’agrégation des récepteurs à l’Acétyle Choline (AchR).

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