Équipe # 4

« Développement du muscle lisse viscéral et pathologies associées »

Responsable :

Pascal DE SANTA BARBARA, Ph.D., HDR, Chercheur INSERM (Grade DR 2). PubMed : De Santa Barbara

Le CV du responsable est consultable sur le lien suivant

See Team # IV

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Dans la récente  revue de presse INSERM le dernier travail de l'équipe N°4 est  commentée et résume  les avancées et les perspectives que cela permet d’envisager pour aider à mieux appréhender la  Pathologie  dite « Pseudo-Obstruction Intestinale Chronique , (Pathologie POIC).

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 en haut de cette page de revue de presse INSERM.

Descriptif général:

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***** L’Équipe N°4 comprend 11 personnes: 4 chercheurs (3 INSERM; 1 CNRS,); 1 Universitaire (1MCU-PH) ; 1 IATOS (1 Université), 1 Post-Doc, 1 Doctorant, 3 Stagiaires.

Membres de l’équipe :

Un relevé complet PubMed personnalisé des publications de chacune des personnes impliquées dans cet axe de recherche est consultable sur un des liens indiqués:

Sandrine FAURE, Chercheur CNRS (Grade CR1), HDR, PubMed : Faure  ;

Stéphane MARCHAL, Chercheur INSERM (Grade CR1), PubMed :Marchal

Cécile NOTARNICOLA, Chercheur INSERM  (Grade CR1), PubMed : Notarnicola.

Caroline ROULEAU-DUBOIS, MD, MCU-PH, PhD, HDR, PubMed : Rouleau-Dubois;

Annick BOURRET, Tech (UM1), (Équipe3 / Équipe4) PubMed : Bourret ;

Sébastien SAGNOL, Ph D., Post-Doc,PubMed :  Sagnol

Étudiant(s) inscrit(s) pour une Thèse dans cette Équipe :

(par ordre alphabétique)

Un relevé complet PubMed personnalisé des publications de chacun des thésards déjà impliquées un article de recherche sur le thème de l’équipe N°4 est consultable sur un des liens indiqués:

Jennifer Mc KEY, Doctorante (CBS2) sous la Direction de  Sandrine FAURE

Étudiant(s) Stagiaire(s) en Master  :

(par ordre alphabétique)

Leila EL KEBRITI avec comme Tuteur  Stéphane MARCHAL

Sarah GRANIER avec comme Tuteur  Pascal DE SANTA BARBARA

Vincent LOUBIERE avec comme Tutrice Sandrine FAURE

Compétences et Savoir Faire:

(voir onglet personnalisé : « Expertise »)

Consulter également la fiche suivante qui donne un rapide aperçu sur un historique rapide de l'utilité du modèle de l'embryon d'Aviaire dans une recherche sur le développement en général et sur notre savoir faire dans le domaine qui est le notre.

** Voir également L’embryon de poulet, modèle d’étude du développement du tube digestif, (Communication présentée le 26 mai 2011) par Florence BERNEX et Pascal DE SANTA BARBARA.

*****  Dans le cadre de l’Association des POIC et  Ã  l’occasion des rencontres annuelles des malades et de leurs familles.

Retrouvez Pascal et Cécile qui ont présentés des recherches sur les POIC, ce qui a permis d’informer les participants sur la complexité de ce syndrome et les avancées menées jusqu’alors par leur équipe de l’Inserm. (voir page 3).

Dans le cadre AVIESAN : Alliance nationale  pour les sciences de la VIE et de la SANté

Sous le chapitre de : Gastro-Enterology

Consulter la fiche page n°184; Concernant plus particulièrement la thématique développée par Pascal de SANTA BARBARA

Projet de Recherche:

Le tube digestif est un organe vital présent chez toutes les espèces qui assure la prise alimentaire, son transit et finalement l’élimination des déchets. La motricité digestive nécessite la mise en place d’un péristaltisme qui va assurer une contraction coordonnée et séquentielle des muscles lisses viscéraux. La contraction musculaire est ainsi contrôlée par un  système nerveux entérique (SNE) autonome et modulée par les cellules interstitielles de Cajal (ICC;  voir détails dans la revue indiquée ).

Initialement au cours du développement le tube digestif ne dérive que d’une simple structure tubaire composé de mésenchyme et d’épithélium. La morphologie finale du tube digestif nécessite des interactions réciproques entre ses différentes couches tissulaires dénommées interactions mésenchymo-épithéliales et la différenciation des cellules mésenchymales en  cellules musculaires lisses viscérales (vCML) . Le SNE qui dérive des cellules dérivées des crêtes neurales colonise le tube digestif primitif pour créer le système nerveux autonome. Les ICCs ont une origine commune avec les vCMLs. Le maintien de l’expression du  récepteur tyrosine kinase KIT conduira à la différenciation de ces précurseurs en ICCs. Cet ensemble formera la musculature digestive qui deviendra fonctionnel et capable d’assurer le péristaltisme digestif (voir ci-dessous Figure 1).

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Toutes atteintes d’un composant de la musculature digestive aboutissent à l’apparition de désordres de la motricité digestive (Figure 2, ci-dessous). Les désordres affectant la motricité du côlon chez les enfants constituent un vaste groupe de pathologies hétérogènes dont les symptômes cliniques vont de la simple constipation jusqu’à l’occlusion intestinale.

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Parmi ces désordres,  la maladie de Hirschsprung (HRSC) se caractérise par une absence totale de cellules ganglionnaires entériques qui se comporte comme un obstacle fonctionnel. Si génétiquement, la maladie de Hirschsprung est expliquée par des altérations des gènes  RET , de la voie  ET-3 /  EDNRB et  SOX10 , plus de 50% des patients HRSC ne possèdent pas de mutations identifiées dans ces gènes.  Le syndrome de Pseudo-Obstruction Intestinale Chronique (POIC) se réfère à un groupe hétérogène de désordres cliniques caractérisés par une constipation chronique, mais sans qu’aucun obstacle ne soit mis en évidence. A ce jour, le syndrome POIC n’est pas génétiquement expliqué, mais a été associé à la présence d’un nombre anormalement important de cellules ganglionnaires entériques ( Puig et Coll., 2009 ), ainsi qu’à la présence d’altérations du muscle lisse intestinal et des cellules intesrtitielles de Cajal.

A ce jour, nous ne connaissons que peu de choses sur les mécanismes moléculaires et cellulaires qui contrôlent la différenciation des vCMLs au cours du développement. Notre équipe a cependant montré que le contrôle de l’activité des voies de signalisation BMP ( Bone Morphogenetic Protein ) et FGF ( Fibroblast Growth Factor ) était essentiel pour la différenciation des cellules mésenchymales en vSMCs ( de Santa Barbara et Coll., 2005 ;  Le Guen et Coll., 2009 ), comme cela est illustré ci-dessous (Figure 3).

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Notre principal objectif est de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui contrôlent la différenciation du muscle lisse viscéral afin d’étudier ces mécanismes dans différentes maladies où la fonction de motricité digestive est altérée. Nous utilisons pour cela différents modèles animaux et associons les techniques classiques de biologie du développement (transgénèses aviaire et murine, culture cellulaire primaire), de biologie moléculaire (transcriptome, RT-PCR quantitative) et de physiologie (contraction fonctionnelle du muscle). De plus, notre interface avec différents services hospitaliers nous permet de poursuivre nos recherches en physiopathologie digestive. Notre projet d’étude est divisé en deux objectifs principaux :

** Objectif 1/Fonctions de la voie de signalisation BMP et des protéines de liaison à l’ARN dans le contrôle du développement et de la différenciation du muscle lisse viscéral ;

**Objectif 2/Identification des mécanismes qui contrôlent spécifiquement la différenciation du muscle lisse du côlon.

Nos études translationnelles devraient nous permettre d’identifier les intervenants de la motricité digestive au cours du développement et d’analyser ces intervenants en condition physiopathologique afin de comprendre les défauts de motricité observés chez différents patients. L’ensemble de cette approche a pour objectif de développer un meilleur diagnostic des maladies neuromusculaires et d’aboutir à de meilleures stratégies thérapeutiques pour ces pathologies.

Collaborations :

(Nationales)

INSERM U1054, Centre de Biochimie Structurale, INSERM U1054,  CBS , Montpellier , France

Ecole Normale Supérieure de Chimie de Montpellier ENSCM, Montpellier , France

Centres de référence des maladies rares digestives, Hôpital Roberts Debré et Hôpital Necker des enfants Malades, Paris,  France

INSERM U955, IMRB, Hôpital Henri Mondor, Créteil, France

(Internationales)

Institute of Anatomy, Kiel, ICAU, Allemagne.

Laboratoire de Neurobiologie, Université libre de Bruxelles, ULB , Bruxelles, Belgique.

Genome Institute of Singapore, Singapour. - GIS, République de Singapour

Financement(s) :

• Association pour la Recherche sur le Cancer (2011-2013) 

•  ANR Blanc Jeune Chercheur (2007-2010)

•  Chercheur d’Avenir Languedoc-Roussillon (2010-2012)

•  AFM (2006-2008; 2008-2010 ; 2011-2013)

•  Association des patients POIC (2010-2011 ; 2011-2012)

•  Campagne Post doc UM1 (2011-2012)

•  Ligue Régionale Contre le Cancer (2010-2011)

•  AFSSET (2011-2012)

•  INCA GSO (2010)

Publications

(Voir également le lien correspondant à l'onglet "Dernières Publications "où  vous pourrez trouver les résumés des articles les plus récents)

L’équipe est composée de Chercheurs (CNRS et/ou INSERM) d’Enseignants/Chercheurs (UM1 et/ou UM2)  et de Cliniciens (des divers Services des CHU de Montpellier). C’est ainsi que sont indexés dans ce chapitre et à partir de l’année 2012  2 types d’articles qui abordent plus spécifiquement :

A)    soit des aspects plus Fondamentaux en rapport avec des recherches scientifiques,

B)    soit des aspects  plus Cliniques en rapport avec des recherches spécifiques des services hospitaliers concernés.

Année 2013

********** A) Articles dits de Recherches Fondamentales **********

1. High expression of the RNA-Binding Protein RBPMS2 in gastrointestinal stromal tumors. Hapkova I, Skarda J, Rouleau C, Thys A, Notarnicola C, Janikova M, Bernex F, Rypka M, Vanderwinden JM, Faure S, Vesely J, de Santa Barbara P. Exp Mol Pathol. 2013 Apr;94(2):314-21. (IF = 2.47).
2.  Alzheimer's Disease Related Markers, Cellular Toxicity and Behavioral Deficits Induced Six Weeks after Oligomeric Amyloid-β Peptide Injection in Rats. Zussy C, Brureau A, Keller E, Marchal S, Blayo C, Delair B, Ixart G, Maurice T, Givalois L. PLoS One. 2013;8(1):e53117.(IF=4.53).

**********        B) Articles dits de Recherches Cliniques     **********

Année 2012

******************** A) Articles dits de Recherches Fondamentales **********

1)                  The RNA-Binding Protein RBPMS2 Regulates Development of Gastrointestinal Smooth Muscle. Notarnicola C, Rouleau C, Le Guen L, Virsolvy A, Richard S, Faure S, de Santa BarbaraP.  Gastroenterology. 2012 Sep;143(3):687-697 (IF =12.40).

2)                  Immunohistochemical analysis of bone morphological protein signaling pathway in human myometrium.Rouleau C, Rico C, Hapkova I,de Santa Barbara P. Exp Mol Pathol. 2012 Apr 17;93(1):56-60. (IF= 2.98).

********************        B) Articles dits de Recherches Cliniques     **********

1)                  Organ volume measurements: comparison between MRI and autopsy findings in infants following sudden unexpected death. Prodhomme O, Seguret F, Martrille L, Pidoux O, Cambonie G, Couture A, Rouleau C. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012 Nov;97(6):F434-8, (IF = 3.13).

2)                  Radioguided occult lesion localization plus sentinel node biopsy (SNOLL) versus wire-guided localization plus sentinel node detection: a case control study of 129 unifocal pure invasive non-palpable breast cancers. Giacalone PL, Bourdon A, Trinh PD, Taourel P, Rathat G, Sainmont M, Perocchia H, Rossi M, Rouleau C.Eur J Surg Oncol. 2012 Mar;38(3):222-9. (IF =2.77).

3)                  Cobblestone lissencephaly: neuropathological subtypes and correlations with genes of dystroglycanopathies. Devisme L, Bouchet C, Gonzalès M, Alanio E, Bazin A, Bessières B, Bigi N, Blanchet P, Bonneau D, Bonnières M, Bucourt M, Carles D, Clarisse B, Delahaye S, Fallet-Bianco C, Figarella-Branger D, Gaillard D, Gasser B, Delezoide AL, Guimiot F, Joubert M, Laurent N, Laquerrière A, Liprandi A, Loget P, Marcorelles P, Martinovic J, Menez F, Patrier S, Pelluard F, Perez MJ, Rouleau C, Triau S, Attié-Bitach T, Vuillaumier-Barrot S, Seta N, Encha-Razavi F. Brain. 2012 Feb;135(Pt 2):469-82. (IF = 10.14).

Année 2011 

1. A retroperitoneal fibrous lesion with a specific CTNNB1 mutation but absence of beta-catenin immunodetection: benign process or unusual desmoid-type fibromatosis?Rouleau C, Vernhet H, Marty M, Hostein I, Alric P, Coindre JM. Pathology. 2011 Dec;43(7):751-3.(IF = 2.31)
2. Atypical RhoV and RhoU GTPases control development of the neural Crest.  Sandrine  Faure  and Philippe Fort. Small GTPases 2:6, 1–4; November/December 2011; G 2011 Landes Bioscience
3. Synthesis of Mannose-6-Phosphate Analogues and their Utility as Angiogenesis Regulators. Barragan-Montero V, Awwad A, Combemale S, de Santa Barbara P, Jover B, Molès JP, Montero JL. ChemMedChem. 2011 Oct 4;6(10):1771-4. (IF : 3.30)
4. Molecular embryology of the foregut. Faure S, de Santa Barbara P. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 May;52 Suppl 1:S2-3., (IF: 2,30).
5. Activity of the RhoU/Wrch1 GTPase is critical for cranial neural crest cell migration. Fort P, Guémar L, Vignal E, Morin N, Notarnicola C, de Santa Barbara P, Faure S. Dev Biol. 2011 Feb 15;350(2):451-63.  (IF : 4,38)

Avant Année 2011

• Deletion of Pten in the mouse enteric nervous system induces ganglioneuromatosis and mimics intestinal pseudoobstruction.  Puig I, Champeval D, de Santa Barbara P, Jaubert F, Lyonnet S, Larue L. J Clin Invest. 2009 Dec;119(12):3586-96. (IF : 15,39)

• Characterization of new mutations in the 5'-flanking region of the familial Mediterranean fever gene.  Notarnicola C, Boizet-Bonhoure B, de Santa Barbara P, Osta MA, Cattan D, Touitou I. Genes Immun. 2009 Apr;10(3):273-9.

• Intermuscular tendons are essential for the development of vertebrate stomach.  Le Guen L, Notarnicola C, de Santa Barbara P. Development. 2009 Mar;136(5):791-801.

•  Activation of MAP kinase (ERK1/2) in human neonatal colonic enteric nervous system.Rouleau C, Matécki S, Kalfa N, Costes V, de Santa Barbara P.Neurogastroenterol Motil. 2009 Feb;21(2):207-14.

Brevet(s) :

1. Brevet déposé par le CNRS et INSERM-transfert en 2008 (WO/2009/138600 ; FR 2930942 A1 - [hal-00460013 - version 1]). Montero JL, Montero V, Moles JP, de Santa Barbara P, Jover B. Nouvelles utilisations des dérivés du D-Mannopyranose : activateurs de l'angiogenèse.
2. Brevet déposé par le CNRS et INSERM-transfert en 2009 (FR 2930943 A1 - [hal-00460011 - version 1]). Montero JL, Montero V, Moles JP, de Santa Barbara P, Jover B. Nouvelles utilisations des dérivés du D-Mannopyranose : inhibiteurs de l'angiogenèse.
3. Brevet déposé par le CNRS et INSERM-transfert en 2010 (WO/2009/138601 A2 - [hal-00460010 - version 1]). Montero JL, Montero V, Molès JP, de Santa Barbara P, Clavel C, Jover B. Les dérivés du D-Mannopyronose dans le contrôle de l’angiogenèse, la régénération ligamentaire et/ou la reconstruction cartilagineuse.

(autres mises à jour en évolution)

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