Génétique, CFTR, DMD, épissage, régulation, épigénétique, transcription

Notre équipe a pour objectif la caractérisation moléculaire de maladies héréditaires, au travers d'une approche intégrative incluant l'étude des causes et conséquences des mutations en relation avec les corrélations entre le génotype et le phénotype. Notre intérêt scientifique couvre les divers champs de la génétique des maladies mendéliennes : altérations de l'ADN en cause dans le phénotype ou dans la modulation de son expression, impact sur la régulation de l'ARN (notamment transcription et épissage), impact sur la fonction protéique, aspects épigénétiques et épidémiologiques (banques de données génétiques et phénotypiques). Notre matériel d'étude biologique est issu essentiellement des sujets malades et de leurs apparentés. Nous veillons à définir nos orientations de recherche en dialogue avec les équipes de diagnostic, afin de conserver un lien permanent avec la pathologie et les applications médicales potentielles.

Les équipes de recherche se répartissent en 3 thématiques principales :

•  la régulation transcriptionnelle de l'expression du gène CFTR (plus)
•  l'étude des séquences régulatrices de l'epissage (plus)
•  la régulation épigénétique et expression des gènes (plus)

De plus, 3 thématiques de recherche clinique sont développées :

•  épidémiologie moléculaire du syndrome de Usher (plus)
•  pathologie moléculaire de la mucoviscidose et banque de données CFTR (plus)
•  diagnostic génétique préimplantatoire et sperm-typing (plus)

Pathologie moléculaire, études fonctionnelles de mutants in vitro et in vivo, analyse des modifications épigénétiques, bioinformatique génétique (banques de données gène-spécifiques, analyse de variants)

• Raynal C, Baux D, Theze C, Bareil C, Taulan M, Roux AF, Claustres M, Tuffery-Giraud S, des Georges M. A Classification Model Relative to Splicing for Variants of Unknown Clinical Significance: Application to the CFTR Gene. Hum Mutat. 2013 Feb 5. (Pubmed) 
• Ishmukhametova A, Khau Van Kien P, Méchin D, Thorel D, Vincent MC, Rivier F, Coubes C, Humbertclaude V, Claustres M, Tuffery-Giraud S. Comprehensive oligonucleotide array-comparative genomic hybridization analysis: new insights into the molecular pathology of the DMD gene. Eur J Hum Genet. 2012 Oct;20(10):1096-100. (Pubmed)
• Giansily-Blaizot M, Lopez E, Viart V, Chafa O, Tapon-Bretaudière J, Claustres M, Taulan M. Lethal factor VII deficiency due to novel mutations in the F7 promoter: functional analysis reveals disruption of HNF4 binding site. Thromb Haemost. 2012 Aug;108(2):277-83. (Pubmed)
• Taulan M, Viart V, Theze C, Guittard C, Altieri JP, Templin C, Mely L, Claustres M, des Georges M.  Identification of a novel duplication CFTRdup2 and functional impact of large rearrangements identified in the CFTR gene. Gene. 2012 Jun 1;500(2):194-8. (Pubmed)
• Lana E, Mégarbané A, Tourrière H, Sarda P, Lefranc G, Claustres M, De Sario A. DNA replication is altered in Immunodeficiency Centromeric instability Facial anomalies (ICF) cells carrying DNMT3B mutations. Eur J Hum Genet. 2012 Oct;20(10):1044-50. (Pubmed)

Publications inter-équipes :

• Humbertclaude V, Hamroun D, Bezzou K, Bérard C, Boespflug-Tanguy O, Bommelaer C, Campana-Salort E, Cances C, Chabrol B, Commare MC, Cuisset JM, de Lattre C, Desnuelle C, Echenne B, Halbert C, Jonquet O, Labarre-Vila A, N'guyen-Morel MA, Pages M, Pepin JL, Petitjean T, Pouget J, Ollagnon-Roman E, Richelme C, Rivier F, Sacconi S, Tiffreau V, Vuillerot C, Picot MC, Claustres M, Béroud C, Tuffery-Giraud S. Motor and respiratory heterogeneity in Duchenne patients: Implication for clinical trials. Eur J Paediatr Neurol. 2012 Mar;16(2):149-60. (Pubmed)
• Auerbach AD, Burn J, Cassiman JJ, Claustres M, Cotton RG, Cutting G, den Dunnen JT, El-Ruby M, Vargas AF, Greenblatt MS, Macrae F, Matsubara Y, Rimoin DL, Vihinen M, Van Broeckhoven C. Mutation (variation) databases and registries: a rationale for coordination of efforts. Nat Rev Genet. 2011 Oct 25;12(12):881. (Pubmed) 
• Costa C, Pruliere-Escabasse V, de Becdelievre A, Gameiro C, Golmard L, Guittard C, Bassinet L, Bienvenu T, Georges MD, Epaud R, Bieth E, Giurgea I, Aissat A, Hinzpeter A, Costes B, Fanen P, Goossens M, Claustres M, Coste A, Girodon E. A recurrent deep-intronic splicing CF mutation emphasizes the importance of mRNA studies in clinical practice. J Cyst Fibros. 2011 Jul 21. (Pubmed) 
• Bombieri C, Claustres M, De Boeck K, Derichs N, Dodge J, Girodon E, Sermet I, Schwarz M, Tzetis M, Wilschanski M, Bareil C, Bilton D, Castellani C, Cuppens H, Cutting GR, Drevínek P, Farrell P, Elborn JS, Jarvi K, Kerem B, Kerem E, Knowles M, Macek M Jr, Munck A, Radojkovic D, Seia M, Sheppard DN, Southern KW, Stuhrmann M, Tullis E, Zielenski J, Pignatti PF, Ferec C. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-related disorders. J Cyst Fibros. 2011 Jun;10 Suppl 2:S86-102. (Pubmed) 
• Steiner B, Rosendahl J, Witt H, Teich N, Keim V, Schulz HU, Pfützer R, Löhr M, Gress TM, Nickel R, Landt O, Koudova M, Macek M Jr, Farre A, Casals T, Desax MC, Gallati S, Gomez-Lira M, Audrezet MP, Férec C, Georges MD, Claustres M, Truninger K. Common CFTR haplotypes and susceptibility to chronic pancreatitis and congenital bilateral absence of the vas deferens. Hum Mutat. 2011 Apr 21. doi: 10.1002/humu.21511. (Pubmed)

Nos équipes travaillent avec de nombreuses associations de patients, notamment l'AFM ( Association Française contre les Myopathies), VLM ( Vaincre La Mucoviscidose), FRM ( Fondation pour la Recherche Médicale), SOS Rétinite ou l'UNADEV (Union Nationale des Aveugles et Déficients Visuels).

14° Human genome Meeting, (HUGO), Montpellier, Le Corum, Mai 2010

EMQN Assessment meeting, Montpellier, Février 2008

2° Rencontres Inter-IFR de Montpellier "Avancées conceptuelles, avancées thérapeutiques", Montpellier, Le Corum, B-Novembre 2008

3° Assises de génétique humaine et médicale (1000 participants), Montpellier, Le Corum, janvier 2006.

1° Colloque européen UMD-LSDB, Montpellier 2005

HUGO Mutation Detection Course, Montpellier 2002

Laboratoire de référence au niveau national :

•  diagnostic moléculaire de la mucoviscidose, circulaire DHOS-OPRC/2001 n°505
•  diagnostic moléculaire des maladies neurologiques, musculaires, neuro-sensorielles et retards mentaux, circulaire DHOS-OPRC/2003 n°227
•  soutien aux laboratoires pour le diagnostic génétique des maladies rares, circulaire DHOS-OPRC/2006 n°155

Nous sommes l'un des trois laboratoires français de diagnostic pré-implantatoire moléculaire

Laboratoire de référence au plan international : projets Européens Eurogentest1 et Eurogentest2-FP7-N°261469

Plateforme analyse de gènes :

•  aCGH (scanner de biopuces Innoscan 900)
•  séquenceurs (2 Applied Biosystems 3130XL)
•  séquenceurs GS Junior Roche (technologie 454)
•  PCR quantitative (Roche LC480, Idaho Lightscanner)
•  pyroséquenceur (Quiagen PyroMark Q24)

• Sciences Chimiques et Biologiques pour la santé