Physiopathologie des Perturbations du Système de l'Hémostase et de la Cohérence Cardio-Vasculaire liées aux Dysfonctions Endothéliales

L’objectif de recherche de l’EA 2992 est l'étude des dysfonctions endothéliales responsables d’un remodelage vasculaire et cardiaque aboutissant à la perte de cohérence de l’appareil cardio-vasculaire (le « désaccord cardio-vasculaire ») et du système de l’hémostase (thrombose, perturbation de l’installation vasculaire, mort fœtale…).

Ces deux versants de la pathologie s’expriment, notamment, dans la maladie athéro-thrombotique et thrombo-embolique. L’équipe aborde ces problèmes physiopathologiques dans leur globalité (« de la cellule à l’homme »), en s’appuyant sur une collaboration systématique et étroite avec la JE 2426 (Avignon) et l’ U 637INSEMR (Montpellier).

Si, de par ses compétences et son plateau technique, le rôle de l’EA 2992 réside essentiellement dans les études cliniques humaines et dans des travaux expérimentaux intégrés sur modèles animaux, cette collaboration lui permet d’inscrire ses projets dans un continuum, à partir d’une problématique clinique, pour en identifier et analyser les mécanismes jusqu’à l’échelle cellulaire et moléculaire (relevant de la collaboration avec l’U 637), puis, le cas échéant, en revenant à la clinique pour poser les bases d’éventuelles approches préventives ou thérapeutiques.

La thématique centrale est représentée par les dysfonctions endothéliales responsables d’un remodelage vasculaire et cardiaque aboutissant à la perte de cohérence de l’appareil cardio-vasculaire (le « désaccord cardio-vasculaire ») et du système de l’hémostase (thrombose, perturbation de l’installation vasculaire, mort fœtale…). Ces deux versants de la pathologie sont indissociables, et s’expriment, notamment, dans la maladie athéro-thrombotique et thrombo-embolique. L’étude, selon des approches convergentes, des différents aspects de ces dysfonctions endothéliales a permis à l’équipe d’élaborer, étape par étape, une méthodologie propre à aborder ces problèmes physiopathologiques dans leur globalité (« de la cellule à l’homme »), en s’appuyant sur une collaboration systématique et étroite avec la JE 2426 (Physiologie des Adaptations Cardiovasculaires à l’Exercice – Pr Philippe Obert – Avignon) et l’U 637INSERM (Physiopathologie Cardiovasculaire – Sylvain Richard – Montpellier). Si, de par ses compétences et son plateau technique, le rôle de l’EA 2992 réside essentiellement dans les études cliniques humaines et dans des travaux expérimentaux intégrés sur modèles animaux, cette collaboration lui permet d’inscrire ses projets dans un  continuum , à partir d’une problématique clinique, pour en identifier et analyser les mécanismes jusqu’à l’échelle cellulaire et moléculaire (relevant de la collaboration avec l’U 637), puis, le cas échéant, en revenant à la clinique pour poser les bases d’éventuelles approches préventives ou thérapeu-tiques. De même, la majorité de ses travaux prend en compte la dynamique des anomalies constatées, notamment par leur observation au cours de l’exercice physique, grâce à la collaboration avec la JE 2426.

La constitution de l’EA 2992 est marquée par la pluridisciplinarité essentielle à la recherche en physiopathologie intégrée, ses enseignants-chercheurs provenant et de l’UFR de Médecine et de l’UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de l’Université Montpellier 1.

Cohérence du Système Hémostase – Thrombose

Cette thématique de recherche porte principalement sur la circulation sanguine et lymphatique, généralement décrite « à basse pression & basse vitesse » par comparaison à la circulation artérielle systémique qui représente la cible principale du volet « accord cardio-vasculaire ».

L’objectif est l’étude des situations de perte de cohérence de ce réseau, qu’elles se traduisent par une maladie thromboembolique veineuse, par des défauts de mise en place structurelle (anomalies de développement du système vasculaire responsables des malformations vasculaires), ou un déficit structurel et fonctionnel (comme dans la placentation et la circulation foeto-placentaire).

S’appuyant sur le suivi d’une vaste cohorte de premières grossesses, l’équipe s’est attachée en particulier à mettre en évidence et analyser le rôle des thrombophilies dans les grossesses d’évolution anormale.

Elle développe en outre une étude systématique du risque thrombo-embolique, sa physiopathologie et sa prévention, avec de larges études épidémiologiques et thérapeutiques.

Les études en cours concernent :

•  Relation épidémiologique entre les thrombophilies maternelles constitutionnelles ou acquises et les fausses couches (FC) spontanées inexpliquées.
•  Intervention des thrombophilies paternelles dans le risque de FC.
•  Implication des mutations de JAK2, associées aux syndromes myéloprolifératifs, dans les FC.
•  Rôle aggravant des thrombophilies dans la pré-éclampsie.
•  Génération de thrombine et risque de complications fœtales et maternelles de la grossesse.
•  Modulation de la dysfonction endothéliale et de ses médiateurs (s-flt1, S-Eng) par la thrombine, effets de sa modulation thérapeutique.
•  Prophylaxie secondaire de la pré-éclampsie grave par les héparines de bas poids moléculaire.
•  Traitement de l’hémorragie de la délivrance réfractaire par le F VII recombinant humain activé.
•  Choc septique : prédiction de la survie et du développement d’une CIVD par l’étude de l’hémostase à l’entrée en réanimation.
•  Epidémiologie, Diagnostic et Traitement de la Maladie Thrombo-Embolique Veineuse :

•  
  •  Grossesse, thrombophilie et risque veineux.
  •  Epidémiologie des facteurs de risque clinique de la thrombose veineuse profonde distale.
  •  Malformations veineuses et risque de thrombose.

•  Etudes Thérapeutiques :

•  
  •  Nouveaux antithrombotiques,
  •  Nouveaux anticoagulants,
  •  Traitement de la thrombose veineuse superficielle
  •  Traitement de la thrombose veineuse distale.

•  Epidémiologie, Diagnostic et Traitement des malformations de la circulation lymphatique.

Accord Cardio-Vasculaire

Cet axe thématique concerne essentiellement le versant artériel de la circulation systémique et les situations conduisant à la perte de cohérence ou désaccord entre fonction vasculaire et fonction cardiaque.

Fonction Endothéliale et Troubles Métaboliques

L’EA 2992 et la JE 2426, en collaboration avec l’U 637, ont mis en place un programme de recherche centré sur les altérations de la fonction endothéliale vasomotrice et de la fonction ventriculaire diastolique chez les patients atteints de troubles métaboliques (syndrome métabolique – diabète – obésité), pour une meilleure compréhension des mécanismes générateurs de la perte de cohérence cardio-vasculaire et de l’intolérance à l’effort qui en résultent.

Le projet repose sur l’étude comparative (transversale) de groupes de sujets d’âges différents (enfants, adolescents, adultes), sédentaires ou sportifs, obèses ou non, diabétiques ou non, mais aussi sur l’étude longitudinale des effets du réentraînement. Son originalité est renforcée par la capacité de l’équipe à explorer la fonction cardiaque et vasculaire non seulement au repos, mais encore au cours de l’effort (y compris par la mesure des débits périphériques).

L’incidence hormonale sera en outre appréhendée dans le cadre spécifique du diabète gestationnel.

Fonction Endothéliale et Resténose

La récidive de sténose après traitement chirurgical ou endovasculaire reste un problème significatif, en dépit de l’apparition des stents dit « actifs ». L’EA 2992 ayant montré la réalité et l’importance du désaccord de compliance créé par le stent, et montré l’existence, de part et d’autre de celui-ci, d’une dysfonction endothéliale, s’attache à en analyser la topographie et les mécanismes, en comparant stents actifs et passifs.

Réentraînement et remodelage cardiovasculaire :

L’hétérogénéité du remodelage ventriculaire obtenu par l’entraînement fait l’objet d’une étude destinée à identifier l’éventuel polymorphisme génétique (ACE) susceptible de constituer un facteur de confusion dans l’analyse des données cardiologiques. Enfin, l’équipe cherche à rationaliser et optimiser les modalités du réentraînement à l’effort visant non seulement à une plus grande efficacité objective, mais aussi à une meilleure compliance des patients.

Perte de cohérence électrique du myocarde :

Les situations de médecine d’urgence, de l’anesthésie, de la réanimation, sur un cœur pathologique (ischémique chronique, traumatique…) mais parfois aussi sur cœur sain, peuvent perturber la cohérence électrique du myocarde et entraîner un risque de mort subite par trouble aigu du rythme cardiaque. L’équipe en objective et analyse les mécanismes par des études expérimentales en électrophysiologie cardiaque endocavitaire et cartographie électrique épicardique ventriculaire. L’effet des agents anesthésiques, notamment en mélange ou en association, fait en particulier l’objet d’une étude systématique.

Les études en cours concernent :

•  Dysfonction endothéliale et troubles métaboliques
   
  •  Diabète et Obésité chez l’adulte
  •  Conséquences cardiovasculaires de l’obésité infantile
  •  Diabète Gestationnel et Dysfonction Endothéliale
•  Dysfonction endothéliale et resténose
•  Hétérogénéité du remodelage cardiaque lors de l’entraînement physique
   
  •  Etude expérimentale
  •  Rôle du polymorphisme du gène ACE chez les insuffisants cardiaques
•  Optimisation des modalités du réentraînement à l’effort
•  Remodelage cardio-vasculaire et situations de perte de cohérence électrique du myocarde et risque de mort subite
   
  •  Effets des agents anesthésiques
  •  Effets des associations et interférences médicamenteuses

Nombre cumulé de publications de l'EA2992 par année et par catégorie. Les catégories A, B, C, D, E incluent, respectivement, 10, 15, 25, 25, et 25% des revues dans la discipline par niveau décroissant d’impact. La catégorie NC concerne les revues nationales ou actes de congrès.

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Plateaux Techniques

L’EA 2992 poursuit ses travaux expérimentaux sur le site nîmois de l’UFR de Médecine, où elle dispose en propre de locaux d’une surface utile de 584 m2 (SHON 644 m2) et d’un accès direct au Plateau Technique de Recherche Expérimentale avec bloc opératoires et animalerie (500 m2).

Sur le même site, les études sur la physiologie cardiovasculaire lors de l’exercice sur volontaires sains, peuvent être conduites au sein du Centre Médico-Sportif (94 m2), doté d’un équipement complet pour réalisation d’épreuves d’effort.

Les études cliniques sont conduites au sein du CHU de Nîmes (Service d’Exploration & Médecine Vasculaire) et du CHU de Montpellier (Service de Médecine Interne B – Médecine Vasculaire), qui disposent de plateaux techniques complets et performants pour l’exploration fonctionnelle vasculaire et microcirculatoire, en connexion avec un plateau technique biomédical et biologique complet.

Outils et Modèles

Etudes cliniques :

•  Imagerie écho-Doppler couleur numérique avec 3D-4D, Doppler tissulaire, imagerie de poursuite d’écho ( strain imaging), vectographie de flux, et stations d’analyse des images et signaux.
•  Etudes microcirculatoires en Laser Doppler, TcPO2, capillaroscopie.
•  Système de monitorage Doppler transcrânien.
•  Epreuves d’effort sur tapis roulant et sur ergomètres spécifiques / membre supérieur ou inférieur permettant les mesures ultrasonographiques.
•  Chaîne complète d’analyse pour les épreuves d’effort (électrocardiographie et analyse des gaz expirés).

Etudes expérimentales :

•  Imagerie écho-Doppler couleur de très haute résolution et stations d’analyse d’images et signaux.
•  Systèmes ultrasonographiques avec capteurs implantables pour études hémodynamiques et sono-micrométriques.
•  Electrophysiologie cardiaque conventionnelle et endo-cavitaire.
•  Dispositifs de mesure hémodynamique (pression, vitesse, débit).
•  Cartographie ventriculaire épicardique sur cœur (lapin) isolé – perfusé (Langendorf) à 256 électrodes.
•  Caissons d’hypoxie hypobare (modèle d’hypertension artérielle pulmonaire) avec dispositifs d’entraî-nement physique (tapis roulant ou roue motorisée) pour rats.
•  Systèmes de bains d’organe pour étude de la fonction endothéliale vasomotrice.
•  Système de microscopie optique numérisé avec analyse quantitative d’image.
•  Blocs opératoires équipés pour microchirurgie, contrôle ventilatoire et thermique, radioscopie .
•  Animalerie agréée (porcs, lapins, rats, souris), Numéro d’agrément A30-189-4

• Sciences Chimiques et Biologiques pour la santé